Ondersteunende therapie bij drachtige merries met systemische ziekte

Inleiding

Systemische aandoeningen bij de drachtige merrie vormen een belangrijke uitdaging binnen de
paardengeneeskunde. Niet alleen kan de onderliggende ziekte levensbedreigend zijn voor de merrie zelf, ze kan
tevens leiden tot ernstige verstoring van de fetoplacentaire functie, met risico op abortus, prematuur veulenen of
geboorte van een zwak veulen. De pathofysiologische mechanismen omvatten onder meer endotoxemie,
systemische ontsteking, stressrespons en endogene prostaglandineproductie, die gezamenlijk kunnen leiden tot
myometriële contractiliteit, placentale schade en verminderde progesteronspiegels. De studie van Beachler (2022)
biedt een uitgebreid overzicht van aanvullende therapieën die worden ingezet om de dracht te ondersteunen bij
merries met systemische ziekte, veelal gebaseerd op behandelstrategieën die hun oorsprong vinden in het
management van placentitis of dreigende abortus.

Pathofysiologische basis van drachtverlies bij systemische ziekte

Systemische aandoeningen zoals endotoxemie, ernstige koliek, pneumonie, sepsis, hemorragie of metabole
ontregeling leiden tot een cascade van inflammatoire en endocriene processen die de dracht kunnen
compromitteren. In diverse experimentele en klinische studies is aangetoond dat:

• endotoxinen de productie van prostaglandine F2α stimuleren, wat luteolyse en uteriene contracties induceert
• systemische cytokinen (o.a. TNF-α, IL-1β) myometriële contractiliteit en vasculaire dysfunctie bevorderen
• stress en cortisolspiegels de progesteronbalans nadelig beïnvloeden
• verminderde uteroplacentaire perfusie leidt tot hypoxie van de conceptus

Deze mechanismen vormen de rationele basis voor ondersteunende behandelingen die zich richten op het
stabiliseren van de hormonaal-inflammatoire as en het optimaliseren van uteroplacentaire doorbloeding.

Progestagenen

Rationale en werkingsmechanisme

Progesteron is essentieel voor drachtbehoud door het induceren van myometriële quiescentie, ondersteuning van de cervixsluiting en immunomodulatie. Exogene progestagenen worden reeds tientallen jaren toegepast om
drachtverlies te voorkomen bij merries met risico’s zoals luteale insufficiëntie, endotoxemie of placentitis.
De kerngegevens uit Beachler (2022) onderbouwen het gebruik van altrenogest vooral in vroege dracht, waarbij
diverse experimentele modellen laten zien dat toediening abortus kan voorkomen, zelfs bij sterke prostaglandine
inductie.

Doseringen en formuleringen

• Standaarddosering altrenogest (Regu-Mate®): 0,044 mg/kg p.o. q24h
• Dubbele dosering (bij hoog-risico merries): 0,088 mg/kg p.o. q24h
  → effectief in endotoxinemodellen met behoud van dracht tot dag 70

Alternatieve toedieningsvormen beschreven in de litteratuur:

• Injecteerbare altrenogest
• Langwerkend progesteron in olie: 1500 mg i.m. q7–14 dagen
• Rectale toediening: farmacokinetisch mogelijk, maar vereist frequente toediening q4–8h om therapeutische spiegels te bereiken

Veiligheid en risico’s

Theoretisch zou langdurige toediening tot aan de partus kunnen leiden tot verlenging van partus (fase II), afwijkende neonatale fysiologie (lage ademhalingsfrequentie, afwijkende N/L-ratio) en mogelijk verhoogde behoefte aan neonatale intensieve zorg (Neuhauser et al. 2008, 2009).

Stoppen en afbouwen

Vele clinici passen een afbouwschema toe over 10–14 dagen, hoewel onderzoek voorlopig geen directe nadelige
effecten van abrupt stoppen aantoont. Endogene progesteronbepaling kan helpen om het optimale stopmoment te bepalen.

Klinische toepassing

Het gebruik van progestagenen is gerechtvaardigd bij elke drachtige merrie met systemische ziekte die gepaard gaat met endotoxemie, inflammatie of risico op uteriene contracties.

Anti-inflammatoire therapie

NSAID’s

NSAID’s vervullen een dubbele rol: behandeling van de primaire ziekte en stabilisatie van de dracht door reductie
van prostaglandinen en inflammatoire mediatoren.

• Flunixin meglumine heeft een bewezen effectief in endotoxinemodellen om progesteronspiegels te
  behouden en abortus te voorkomen wanneer tijdig toegediend. De dosering is 1.1 mg/kg i.v. of p.o. q12h.
• Firocoxib: Recente onderzoeken (2016–2021) tonen aan dat firocoxib veilig is in drachtige merries, een
  startdosis (0,3 mg/kg p.o.) gevolgd door 0,1 mg/kg q24h een therapeutisch steady state bereikt, en
  inflammatoire cytokinen en prostaglandinen in allantoïsvloeistof significant verlaagd worden in placentitis
  modellen. Dit maakt firocoxib een waardevolle optie bij langdurige ontstekingsremming, met mogelijk
  minder gastro-intestinale bijwerkingen.

Pentoxifylline

Hoewel de effecten op uteriene bloedflow inconsistent zijn, blijft het middel populair door TNF-α-remming,
verminderde bacteriële adhesie, immunomodulatie. De dosering: 17 mg/kg p.o. q24h. Combinatietherapie met
TMPS en altrenogest verbeterde drachtuitkomsten in een experimenteel placentitis-model.

Acetylsalicylzuur (aspirine)

Acetylsalicylzuur verhoogt de uteriene arteriële bloedflow in late dracht. Dit is nuttig in gevallen van placentaire
insufficiëntie of endotheliale dysfunctie. De klinische ervaring m.b.t. het gebruik van aspirine neemt toe, hoewel
grootschalige studies ontbreken. De dosering is 50 mg/kg p.o. q12h.

Tocolytica

Clenbuterol

De effecten van Clenbuterol zijn variabel. Het zorgt voor tijdelijke vermindering van uteriene tonus, er is voorlopig geen bewezen verlenging van dracht en zelf in sommige gevallen is er een vervroegde partus door cervixrelaxatie. Vanwege deze mogelijke risico’s wordt clenbuterol doorgaans niet routinematig toegepast voor drachtbehoud.

Overige tocolytica

Middelen zoals calciumantagonisten of magnesiumsulfaat zijn onvoldoende onderzocht bij de merrie. Momenteel ontbreekt evidence-based ondersteuning voor klinische toepassing bij de paardendracht.

Nutritionele ondersteuning

Systemische ziekte kan leiden tot anorexie, negatieve energiebalans en verhoogd metabolisch verbruik. In late dracht stijgt de energie- en eiwitbehoefte tot 1,3–1,5 × onderhoud, waardoor snelle ondervoeding kan optreden.
Het is belangrijk te onthouden dat langdurig vasten PGF2α-metabolieten verhoogt en zo een vroegtijdige partus kan induceren. Het toedienen van parenterale voedingstoffen (dextrose, aminozuren, lipiden) kunnen noodzakelijk zijn bij ernstige ziekte. Trouwens, optimale voeding ondersteunt niet alleen de merrie, maar ook placentale functie en de foetale groei. Recente literatuur benadrukt tevens het belang van aminozuurstatus, mineralenbalans (Cu, Zn) en antioxidanten (vitamine E) in drachtbehoud.

Klinische besluitvorming en monitoring

Bij drachtige merries met systemische ziekte is multidisciplinaire besluitvorming cruciaal. Belangrijke klinische
stappen zijn:

1. Snelle behandeling van de primaire aandoening – ontsteking, infectie, endotoxemie of metabole stoornis moeten agressief worden aangepakt.
2. Ondersteuning van de dracht via:
   • progestagenen (zeker bij risico op luteolyse)
   • NSAID’s (bij inflammatie of endotoxemie)
   • immunomodulatoren zoals pentoxifylline
   • nutritionele interventies
3. Regelmatige evaluatie van fetoplacentaire gezondheid
   • transrectale/ transabdominale echografie
   • o meting van allantoïsvloeistofkarakteristieken (indien indicatie)
   • o doppler-evaluatie van uteriene arteriële flow
   • o monitoring van progesteron en totale progestagenen
4. Risico-inschatting rond de partus
   • langdurige progestageentoediening kan partus verlengen
   • neonatale zorg moet voorbereid zijn bij systemisch zieke merrie

Referenties

Beachler T.M. (2022). Ancillary treatment to support pregnancy in cases of medical disease. Equine
Veterinary Education, 34(12), 622–625.

• Bailey C.S. et al. (2010). Treatment efficacy of trimethoprim-sulfamethoxazole, pentoxifylline and
  altrenogest in experimentally induced equine placentitis. Theriogenology, 74(3), 402–412.
• Bailey C.S. et al. (2012). Uterine artery blood flow remains unchanged in pregnant mares in response to
  short-term administration of pentoxifylline. Theriogenology, 77(2), 430–436.
• Conley A., Ball B.A. (2019). Steroids in the establishment and maintenance of pregnancy and parturition in
  the mare. Reproduction, 158(6), R197–R208.
• Ellis K.E. et al. (2019). Pharmacokinetics of intrarectal altrenogest. Journal of Equine Veterinary Science, 72,
  41–46.
• Giguère S. et al. (2016). Disposition of firocoxib in late pregnant and early postpartum mares. Journal of
  Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 39(2), 196–198.
• Macpherson M.L. et al. (2021). Evidence for anti-inflammatory effects of firocoxib administered to mares
  with experimentally induced placentitis. American Journal of Reproductive Immunology, 86, e13396.
• Neuhauser S. et al. (2008). Effects of altrenogest treatment of mares in late pregnancy on parturition and
  neonatal viability. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, 116, 423–428.
• Neuhauser S. et al. (2009). Effect of altrenogest-treatment of mares in late gestation on adrenocortical
  function and blood parameters in foals. Equine Veterinary Journal, 41(6), 572–577.
• Robles M. et al. (2021). Nutrition of broodmares. Veterinary Clinics of North America: Equine Practice, 37,
  177–205.
• Sielhorst J. et al. (2018). Effect of acetylsalicylic acid on uterine blood flow and fetoplacental development
  in pregnant mares. JEVS, 66, 233.
• Silver M., Fowden A.C. (1982). Uterine prostaglandin F metabolite production in relation to glucose
  availability in late pregnancy. Journal of Reproduction and Fertility Supplement, 32, 511–519.